时间: 2024-08-09 16:13:20 | 作者: 华体会app怎么样
回顾和分析了全球药品监管合作实践及我国药品监管的国际化历程，为我国尽早加入药品检查合作计划（PIC/S）以此来实现GMP检查互信提出建议。
方法：根据PIC/S对申请机构的要求，为迎接PIC/S对我国检查机构的评估准备好，本文结合文献概要、检查现状分析和PIC/S审计清单指标解读，分析我国药品检查体系目前存在的差距。
结果与结论：加入PIC/S有助加强各国监督管理的机构间的合作和实现GMP检查互信，进一步推进我国药品监管的国际化进程。为顺利通过PIC/S对我国药品检查机构的正式评估、尽早成为PIC/S成员机构，我国应尽快在GMP标准提高、检查流程的优化、检查员能力提升、检查机构质量体系建设等方面开展对标工作。
全球经济一体化使得药品全球供应和国际监管合作成为必然趋势。中国是全球最大的原料药生产基地和出口国，也是全球第二大医药市场[1]。长期以来，我国批准和生产的药品难以被国际主流市场认可，成为制约我们国家医药产业高质量发展的瓶颈。热情参加全球药品监管合作和互认，加快药品监管的国际化进程，对我国实现从制药大国向制药强国跨越具备极其重大意义。
全球市场化、供应链复杂化和监管科学的发展促进了全球药品监管合作和信赖。根据世界卫生组织（WHO）2020年发布的《良好信赖实践指南》（Good Reliance Practices in the Regulation of Medical Products: High Level Principles and Considerations），监管信赖（Regulatory Reliance）指一个国家监督管理的机构（National Regulatory Authority，NRA）在独立作出药品监管决策前，可参考或考量另一NRA的评估信息或结论，适用于药品、疫苗、血液制品、医疗器械等医疗产品全生命周期的监管活动。WHO鼓励全球所有监督管理的机构参与合作和信赖，通过有效利用和融合全球资源和监管经验，在药品研发、上市申请、药品检查、药物警戒等所有的环节提高监管效能，保障药品可及性和应对全球公共卫生突发事件。药品监管合作信赖是智慧监管和监管现代化的标志，对消费的人、行业和监督管理的机构都具有重大意义[2]。
全球药品监督管理的机构之间的合作日益紧密。国际药品监督管理的机构联盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities，ICMRA）由美国、欧盟、日本、加拿大、澳大利亚、英国等国家和地区的29个药品监管机构构成，WHO是其观察员，我国药品监督管理部门在2015年成为其成员。ICMRA定位于各国药品监督管理的机构首脑层面的全新国际合作机制，目的是在充分的利用和指导现有国际合作行动的基础上，加强战略规划，创新监督管理手段，提高国际合作的管理效率，有效利用资源，推动药品监管合作，针对药品的整个生命周期推动监督管理机制趋同化，并为各国药品监督管理的机构提供能力建设方面的支持。ICMRA积极推动监管互信，认为通过监管互信，可以优化管理程序，最好能够降低重复工作，加强各国监管能力、改善国家和国际卫生系统和药品供应并使公众加速获得具有有利的效益-风险比的高质量的药品[3]。
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药品监管国际合作有助于提升一个国家药品监督管理的机构的监管水平和监管效能，对促进制药行业的高质量可持续发展、维护公众健康都具备极其重大意义。近年来我国持续推进药品监管的国际化进程。
基于统一的国际标准和指南开展监管活动是国际药品监管合作的基础。国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）通过对药物研发、生产及注册有关技术要求进行国际协调，消除药物研发注册要求差异带来的技术壁垒，国际上发达国家或地区如美国、欧盟、日本等均为ICH成员。加入ICH之前，我国药物研发注册要求与国际通用要求存在较大差距，产品无法满足发达国家或地区的上市要求，一度成为我国医药产品进入国际市场的掣肘[4]。
2017年6月我国药监部门正式加入ICH，通过转化和实施ICH指导原则，不断完善我国药品注册指导原则体系，逐步实现药品注册技术方面的要求和审评标准与国际接轨。根据国家药品监督管理局药品审评中心的ICH工作办公室统计[5]，ICH的63个指导原则中，国家药品监督管理局已发布公告明确实施时间点的共有59个（其中Q系列17个，E系列21个，S系列15个，M系列6个），ICH指导原则在我国的实施比例已达94%。
加入ICH促进药品的全球同步研发和同步注册，既有利于国外生产的新药更快惠及我国患者，也为国内创新药进入国际市场创造了良好的政策环境。2017年以来，国内企业的自主研发创新能力得到明显提升，国内外同步注册的新药数量也逐年增加。数据显示，2021年共有13个临床急需境外新药（含8个罕见病用药）在我国获批上市。截至2021年底，临床急需境外新药81个品种中有51个品种已在我国批准上市[6]。2018年6月国家药品监督管理局成为ICH管委会成员，我国正式成为国际药品注册标准制订的重要参与者，在国际药品监管舞台上扮演越来越重要的角色[6]。
国际监管合作和信赖的前提是该国家监管机构具有稳健透明的监管体系。2015年之前，WHO将ICH成员国和观察员如美国、欧盟、日本、加拿大、澳大利亚等国家和地区的监管机构定义为“严格监管机构”，这些机构之间的监管合作较为频繁。2017年起为了加强全球监管机构之间的信赖与合作，提高监管效能，“严格监管机构”被WHO清单机构（WHO Listed Authority，WLA）取代。WHO使用全球基准评估工具（GBT）评估NRA的成熟度，达到3级以上成熟度的NRA将被WHO认定为WLA[7-8]。
WHO GBT评估工具包括国家监管体系（RS）、上市许可（MA）、药物警戒（VL）、市场监管（MC）、机构许可（LI）、监督检查（RI）、实验室检验（LT）、临床试验监管（CT）、批签发（LR）9个板块、62个主指标、268个亚指标。我国分别于2011、2014、2022年3次通过WHO疫苗NRA评估工作，标志着我国疫苗生产和监管体系逐步与国际接轨，2022年4月国家药品监督管理局已被认定为疫苗生产WHO清单机构，这为我国疫苗品种走向国际市场奠定了基础[9]。
药品检查是保证药品全生命周期中的安全、有效、质量可控的重要监管措施。加强药品检查机构间的合作和互信，可有效部署全球检查资源，依风险开展检查，降低重复检查，加快产品上市，提高药品可及性。
随着药品生产和供应链日趋复杂，全球药品监管机构均面临检查资源匮乏的巨大压力。以美国为例，美国食品药品管理局（FDA）2015年的药品境外检查首次超过了境内检查。2018年美国上市药品的生产企业超过60%位于美国境外，FDA全年开展境外检查总数高达935次。虽然在新冠肺炎疫情暴发和流行期间，境外检查实施受限，但加强国际药品检查合作已成为全球监管机构的共识和全球药品检查的趋势[10]。
在监管信赖的基础上，国家监管机构之间通过达成药品检查互认协议（Mutual Recognition Agreement，MRA），认可其监管同行在本国境内执行的药品质量监督检查的结果，实现检查互认，避免重复检查。作为世界上最重要的两大医药市场，美国和欧盟之间的药品检查互认协议（FDA-EU MRA）于2017年11月1日正式生效，允许双方相互信赖对方的GMP检查体系、共享检查和质量缺陷信息、对涉及进口产品批检验的豁免。目前该MRA协议范围已由人用药扩展到兽药、人用疫苗和血浆衍生药品。自2019年7月起，欧盟对于MRA协议内涵盖的人用药品，若美国生产企业已完成产品放行，欧盟成员国的质量授权人（QP）可以不需要对其进行进口批检验[10]。
2017年美国和欧盟正式实施药品MRA以来，双方在检查方面的合作和互信不断加强。FDA的2019财年药品质量状况报告显示，FDA对欧盟检查员执行的109次药品质量检查结果进行了审查和分类，双方检查员共同执行的检查涵盖了该年全球场地总数的32%。实施检查互认后，FDA将更多检查资源分配到风险更高的其他地区（如印度和中国），如2018年FDA对印度和中国企业的检查次数分别为253次和153次，占当年境外检查的27%和16%[11]。检查互信在新冠肺炎流行期间的药品监管中也发挥了重要作用，2021财年FDA使用MRA合作伙伴的检查报告，对18个MRA合作国家和其他6个国家的139次现场检查进行了审核和归类[12]。
除美国和欧盟以外，东盟成员国于2009年签署了GMP互认协议并建立了互认协议清单（Listed Inspection Services，LIS），目前互认清单包括新加坡、马来西亚、印度尼西亚和泰国等国家。东盟MRA具有法律效力，要求每个参与国接受由LIS机构签发的GMP证书和检查报告。
境外检查工作是我国对外行使进口药品监管权力、维护国民用药安全的重要措施。2011年4月起，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称国家药监局核查中心）首次开展境外药品生产现场检查，2011至2019年累计派出145个检查组对175个进口品种开展了境外检查，涉及品种涵盖原料药、化学固体制剂、化学注射液、生物制品和植物药（以原料药和化学固体制剂为主），涉及地区主要为欧洲和北美。同时，国家药品监督管理局也通过观摩国外检查机构对我国企业的检查，了解国际组织（如WHO）和国外先进监管机构（如美国FDA、英国MHRA等）的检查标准和流程[13-15]。2017年国家药品监督管理局共组织完成了国外检查机构的观察检查84次，涉及产品170个，涉及企业81家；2018年完成境外机构观察检查82次，涉及产品216个[13]。
相比进口药品批准的数量，我国境外检查的覆盖面和力度仍然不足。近5年，我国批准进口原研药387个，实施境外生产现场检查101个，境外检查数量占进口药品数量的比例仅26%；2019年新冠肺炎疫情暴发后，境外检查的次数不到10次（图1）[13-15]。
另一方面，我国在药品检查标准、流程等方面尚未与国际上发达国家或国际组织间达成互认或豁免，出具的检查报告和结论不被国外监管机构认可，出口企业仍需要接受出口国家的检查，加重了企业负担，不利于本土企业进军国际市场。加入国际广泛认可的检查组织，开展药品检查的国际合作，与发达国家监管机构建立检查互信，将有限的监管资源集中到风险更高的领域，不断提升我国药品监管机构的监管效能，对保障公众用药安全和药品可及性、提升我国药品监管机构的国际影响力、加强本土企业的国际竞争力均具有重要意义[16]。
药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）组织的前身为药品审查会（Pharmaceutical Inspection Convention，PIC），是由欧洲自由贸易联盟（EFTA）于1970年10月成立的，最初目的是为消除全球国际贸易壁垒，实现国家之间药品GMP检查的互认协议（MRA），最初成员为EFTA10个成员国。1995年欧盟成立后，因欧盟体系无法与其他国家签署协议，更为灵活的非政府国际组织PIC Scheme应运而生，随后PIC和PIC Scheme合称为PIC/S。PIC/S通过制定统一的药品GMP标准和指导原则及质量管理体系，为检查员提供培训来协调和促进全球监管机构及国际组织之间的合作和检查互信。截至2021年底，共有来自全球五大洲54个国家和地区的药品监管机构成为PIC/S成员机构，包括美国FDA、日本PMDA、澳大利亚TGA、英国MHRA等。WHO、联合国儿童基金会（UNICEF）、欧洲药品管理局（EMA）及欧洲药品质量理事会（EDQM）均是PIC/S的合作组织[17]。
PIC/S持续促进GMP的国际交流合作和检查互信，其《GMP检查信赖指南》（Guidance on GMP Inspection Reliance）于2018年6月1日起生效实施，该指南概述了书面审查（GMP Clearance Desk-top Program）的程序和要求，通过规范共享其他监管部门GMP监管检查的成果，优化药品GMP检查资源，避免各监管机构的重复工作。该指南生效以来，GMP互认书面审查程序已成为澳大利亚和加拿大等国药品监管框架的一个组成部分，绝大多数的批准注册或上市产品使用了PIC/S互认书面审查程序[18]。
PIC/S成立50年来已发展成为国际药品检查的权威组织，国际影响力日益增强。2022年10月，PIC/S发布了未来5年（2023-2027年）的战略计划，鼓励检查机构之间的沟通和信息共享，更广泛地实施检查互信，并将不断加强在GxP监管（GMP、GDP、GVP、GCP）的协调统一[19]。
PIC/S申请分为预申请和正式申请两个阶段，预申请评估周期一般为2年，正式申请评估周期为6年。预申请相当于模拟申请，通常采用文件审查方式，帮助申请机构了解PIC/S要求并开展差距分析。国家药品监督管理局于2021年9月向PIC/S组织提交了预加入申请，对照PIC/S要求开展我国药品检查体系的差距分析，预计将于2023年提出正式加入申请。正式申请时PIC/S将通过文件审查、现场评估和观察检查等方式全面评估我国药品检查机构。
PIC/S对申请机构检查体系的评估工具为PIC/S审计清单（PIC/S Audit Checklist），包含11个模块，38个亚指标，78项具体指标[20]。PIC/S审计清单与WHO评估国家监管体系的全球基准工具—GBT指标的要求类似且集中在RS、RI、MC和LT板块（表1），2022年我国已第三次通过WHO NRA评估，所有板块均已达到三级成熟度[8]，为我国通过PIC/S申请打下了良好基础。
加入PIC/S将使我国药品检查体系逐步与国际接轨，实现药品GMP检查的国际互认，同时提升我国药企的国际竞争力，对我们国家医药行业发展具有深远影响。
GMP标准是PIC/S成员机构之间检查互信的基础，PIC/S GMP参考WHO对“严格监管机构”的GMP指南制定，自1972年发布第一版以来共经历过19次修订，涉及正文或附录增修订均会升级版本，最新版本于2022年2月1日发布，代表了目前国际上通行、高水平的药品生产质量管理规范和理念[21]。PIC/S目前共发布了20个GMP附录，对特定领域的生产活动作出详细指导，关注全球先进治疗药品、生物技术、人工智能等新兴领域的发展，领导和协调全球新技术/新方法指南文件的制定，确保药品监管不会阻碍新技术的发展，为患者提供新的治疗可能性[22]。
PIC/S于2021年发布GMP附录2A，对包括基因治疗产品、体细胞治疗产品以及组织工程产品在内的所有先进疗法产品（ATMP）及其活性物质生产的早期阶段到后期阶段的GMP水平提出了相应要求，而我国目前仅针对细胞治疗产品起草了附录且仍在征求意见中。随着连续制造和快检技术的发展，批放行中采用实时放行检测（RTRT）替代传统的终产品检测已成为趋势，PIC/S GMP附录17就RTRT策略设计和参数放行进行了详细介绍[22]。欧盟、WHO和PIC/S共同参与修订的PIC/S GMP附录1无菌药品生产（Manufacture of Sterile Medicinal Products）将于2023年8月25日生效，相比我国GMP无菌附录，PIC/S附录介绍了隔离操作技术（RABS）、吹灌封技术（BFS）等常见的无菌药品生产技术，引入污染控制策略（CCS）概念，强调知识管理在无菌控制尤其是生物制药领域中的重要性[23]。
加入PIC/S将促进更新和完善我国GMP标准及相关技术指南，加快我国药品监管的国际化进程，促进行业高质量发展。我国现行GMP（2010年版）自实施以来未更新过版本，陆续发布了13个配套附录，最近一次是2022年发布的《临床试验用药品（试行）》附录[24]。2011年国家药监局核查中心编撰出版了《药品GMP指南》系列丛书帮助药品生产企业理解、掌握和实施药品GMP。近年来随着制药技术的快速发展，我国药品监管法规体系的逐渐完备，药品监管的国际化进程不断推进。2021年国家药监局核查中心组织开展《药品GMP指南》修订，参考了WHO、PIC/S以及国际上先进监督管理的机构的相关要求，新版指南将于近期发布[25]。
我国省级药监部门负责辖区内生产企业的日常监督检查，但各省执行的检查程序存在差异，与PIC/S要求也存在差距，不利于本土企业参与国际竞争。
美国FDA和欧盟EMA均采用较为成熟的基于风险的场地评估模型制定检查计划，PIC/S也推荐基于风险的GMP检查计划模型，基于企业合规历史、关键活动、产品类型和剂型等因素制定检查计划，以有限的监管资源为公众提供最大化的保护[26-27]。虽然我国《药品生产监督检查管理办法》已明确按照风险原则制定监督检查计划，但缺少相关指南，可操作性不强，各省级监管机构制定监管检查计划可能受主观因素影响，执行尺度不一致。加入PIC/S后可借鉴发达国家的监管经验，在日常监督检查中引入风险评估模型，提升监管效能。
检查结束后，美国FDA和欧盟EMA均要求检查机构完成检查报告审查、纠正和预防措施（Corrective Action and Preventive Action，CAPA）评估和跟踪、对下次检查的风险提示、不合规问题的处理等活动，对检查报告的审核应确保尺度统一、对检查结果/缺陷的风险评定结果应恰当[16]。2022年WHO对我国疫苗NRA评估提出的3项未完全实施的亚指标均与监督检查后活动相关，提示我国应重视GMP检查后活动的执行，实现监管闭环，防范质量风险。
PIC/S认为足够数量且高素质的检查员队伍是保证检查质量和效率、实现检查互信的基础。缺乏具有国际检查资质和能力的检查员队伍是目前制约我国开展药品检查国际合作的重要因素之一，加入PIC/S将推动我国职业化专业化检查员队伍建设。
PIC/S十分重视检查员培训，形成了一套完善的培训制度：通过年度研讨会和定期专家圈会议，讨论和交流相关指南或建议书；不同成员国的检查员组成联合观察检查组，交流GMP检查经验和对GMP的理解；新检查员或希望提升特定领域检查技巧的检查员，可以申请参加辅导性检查计划，在与资深检查员一起检查的过程中有针对性地提升GMP检查水平；为新检查员专门开发了培训课程，提升其GMP检查技能[30]。
相比PIC/S的培训体系，我国的检查员培训在培训形式、师资力量和课程设计的深度和广度方面都有待提升。加入PIC/S可充分利用其成熟的培训资源，提高我国检查员的检查能力，与全球的成员国机构互相学习和交流检查经验，参与PIC/S指南文件的讨论和起草，在国际监管合作中贡献中国智慧。
质量管理体系是药品监管机构开展工作的重要保证。我国各省级检查机构负责辖区内的药品监督检查，但各检查机构质量体系的建设和运行情况差异较大。为促进省级检查机构能力建设，迎接PIC/S专家组的现场评估，国家药监局核查中心从2022年开始对各省级检查机构质量体系建设开展指导和评估工作。在参考NRA评估指标、PIC/S审计清单以及国际标准化组织（ISO）对质量管理体系的要求并广泛征求意见后，目前已初步形成省级检查机构质量管理体系评估指标和工作程序，后续将在全国范围内启动省级机构评估工作。
在检查绩效标准及评估方面，PIC/S审计清单要求检查机构制定GMP检查的绩效考核指标（KPI），如报告出具时间、检查计划实施/完成比例，并对KPI进行年度审查[20]。目前我国各省检查机构虽然建立了质量管理体系，但在绩效标准及评估方面还需要统一和完善。
加入PIC/S有助于持续推进我国检查机构的质量体系建设，以监管国际化推进监管现代化，提升我国监管机构的监管水平，提高我国监管机构的国际影响力。
药品供应全球化带来的质量风险对各国药品监督管理体系提出了新的挑战，国际监管合作已成为必然趋势。加入ICH标志着我国药品审评审批体系逐步与国际接轨，通过WHO NRA评估代表我国的疫苗监督管理体系获得了国际认可，加入PIC/S是我国主动融入国际药品监督管理体系的积极表现，将进一步推进我国药品监管国际化和现代化。加入PIC/S有助于提高我国GMP检查标准、协调检查流程、加快检查员队伍建设、推进检查质量体系建设，促进我国药品检查体系与国际接轨，提升我国药品检查的整体水平和能力，实现与PIC/S成员机构之间的监管合作与互认，以更开放的大国姿态参与国际监管合作。加入PIC/S也将促进我国制药企业走出国门参与全球竞争，推动产业高质量可持续发展。
7月6日周四，凡默谷技术总监陈涛，将分享《采用PBPK模型评估口鼻吸入制剂的ADME与PK特征》的相关原理和应用案例。
